Người dân của nền văn minh sông Ấn đã sống hơn 700 năm trong giàu có và thịnh vượng, những người thợ thủ công của nền văn minh này đã hoàn thành nhiều sản phẩm có tính mỹ thuật và chất lượng cao. Nhưng cũng bất thình lình như khi xuất hiện, nền văn hóa này lại biến mất mà nguyên nhân cho đến nay vẫn chưa rõ.

Dường như từ khoảng năm 2000 trước Công Nguyên xuất hiện nhiều vấn đề lớn. Người dân rời bỏ thành phố, những người còn lại bị thiếu ăn. Vào khoảng năm 1800 trước Công Nguyên phần lớn các thành phố đều đã bị bỏ hoang. Trong những thế kỷ sau đó, các tưởng nhớ và thành tựu của nền văn hóa sông Ấn – ngược với các nền văn hóa tại Ai Cập và Lưỡng Hà – biến mất hoàn toàn. Nền văn hóa Harappa không để lại những công trình xây dựng to lớn như các kim tự tháp ở Ai Cập hay như hằng loạt đền thờ ziggurat ở Lưỡng Hà, chứng minh cho sự tồn tại và để cho tưởng nhớ về họ sống mãi. Người ta có thể phỏng đoán rằng việc này là không có thể vì trong lưu vực sông Ấn có rất ít các loại đá thích hợp, mặc dù tại Lưỡng Hà tình trạng cũng tương tự. Cũng có thể là con người của nền văn hóa sông Ấn xa lạ với những dự án xây dựng công trình to lớn.

Mặc dầu vậy văn hóa sông Ấn không hoàn toàn biến mất. Sau khi nền văn hóa này sụp đổ, nhiều nền văn hóa địa phương đã xuất hiện, ít nhiều đều chịu ảnh hưởng của nền văn hóa sông Ấn. Một số người dân nền văn hóa sông Ấn dường như di dân về phía Đông, đến đồng bằng sông Hằng. Truyền thống đồ gốm cũng còn tồn tại một thời gian. Không phải là con người biến mất mà là nền văn minh: các thành phố, chữ viết và mạng lưới thương mại. Giả thuyết phổ biến đặc biệt là trong giữa thế kỷ vừa qua cho rằng sự sụp đổ của nền văn hóa sông Ấn có liên quan đến việc người du mục Arian (tiếng Anh: Aryan) xuất hiện tại thung lũng sông Ấn không còn có nhiều người ủng hộ trong thời gian hiện nay. Lý do về khí hậu dường như có khả năng hơn: đồng bằng sông Ấn có nhiều rừng và thú trong khoảng năm 2600 trước Công Nguyên, ẩm ướt và xanh hơn ngày nay. Vì thế mà người dân nền văn hóa sông Ấn đã có thể bổ sung nguồn lương thực trong thời gian hạn hán hay lũ lụt bằng cách săn bắn. Người ta biết rằng vào khoảng 1.800 năm trước Công Nguyên khí hậu trong lưu vực sông Ấn đã thay đổi, trở nên lạnh và khô hơn. Thế nhưng đơn độc mỗi yếu tố này thì có lẽ không phải là quyết định cho sự suy tàn của nền văn minh Harappa. Việc phần lớn hệ thống sông Ghaggra-Hakra đã khô cạn có thể chính là yếu tố quyết định, vì những nguyên nhân về kiến tạo mảng, nguồn nước của hệ thống sông này đã bị chuyển hướng về đồng bằng sông Hằng. Vì hệ thống sông Ghaggra-Hakra khô cạn nên một phần quan trọng của đất nông nghiệp phì nhiêu đã bị mất đi, điều mà có lẽ nền văn hóa sông Ấn đã không vượt qua được.

Các thuyết khác cho rằng sự suy tàn của nền văn minh sông Ấn có liên quan đến việc vương quốc người Sumer chấm dứt và các quan hệ buôn bán với vương quốc này đã không còn nữa hay xung đột quân sự và bệnh tật đã chấm dứt nền văn hóa này. Nguyên nhân quyết định cho sự suy vong vẫn chưa được giải thích rõ ràng.